Formam um grupo heterogêneo de distúrbios envolvendo a proliferação monoclonal maligna das células linfoides nos locais linforreticulares, incluindo linfonodos, medula óssea, baço, fígado e o trato gastrintestinal. Os sintomas de apresentação normalmente incluem linfadenopatia periférica. No entanto, alguns pacientes se apresentam sem linfadenopatia, mas com linfócitos anormais na circulação. É provável que a doença esteja disseminada no momento da apresentação, e o diagnóstico geralmente se baseia em biópsia de linfonodo ou medula óssea, ou ambas. As estratégias de tratamento podem incluir observar e aguardar, quimioterapia, fármacos alvo (p. ex., inibidores da quinase) e imunoterapias (p. ex., anticorpos monoclonais, células T do receptor quimérico de antígeno); ocasionalmente, adiciona-se radioterapia. Com poucas exceções, geralmente reserva-se o transplante de células-tronco para pacientes com linfomas agressivos após remissão incompleta ou recidiva.
A causa do linfoma não Hodgkin é desconhecida, embora, como nas
leucemias
Visão geral da leucemia A leucemia é uma doença maligna que envolve uma produção excessiva de leucócitos imaturos ou anormais que, com o tempo, suprime a produção de células sanguíneas normais e resulta em sintomas... leia mais , evidências substanciais sugiram uma causa viral (p. ex., vírus de linfoma-leucemia de células T humanas,
vírus Epstein-Barr
Mononucleose infecciosa A mononucleose infecciosa é causada pelo vírus Epstein-Barr (herpes-vírus humano tipo 4) e caracteriza-se por fadiga, febre, faringite e linfadenopatia. A fadiga pode persistir durante semanas... leia mais
Os pacientes com maior risco de linfoma não Hodgkin são aqueles com
Exposição a certos produtos químicos (p. ex., alguns herbicidas e inseticidas)
Inflamação crônica e hiperplasia linfonodal reativa
Os fatores genéticos parecem desempenhar algum papel. Evidências recentes mostram que certos polimorfismos de um único nucleotídeo aumentam o risco de linfoma. Além disso, os pacientes com parentes de primeiro grau com linfoma de Hodgkin ou não Hodgkin têm maior risco de linfoma não Hodgkin.
A maioria (80 a 85%) dos linfomas não Hodgkin provém de células B; o restante é de linfócitos T ou células natural killer. O estágio da diferenciação linfocitária no qual ocorre o evento oncogênico determina o quadro clínico e o desfecho da doença.
A maioria dos linfomas é linfonodal com comprometimento variável da medula óssea e do sangue periférico. Um quadro semelhante à leucemia com linfocitose periférica e comprometimento da medula óssea pode ocorrer em até 50% das crianças e cerca de 20% dos adultos com alguns tipos de linfoma não Hodgkin.
Há hipogamaglobulinemia causada pela diminuição progressiva da produção de imunoglobulinas em 15% dos pacientes no momento do diagnóstico. A hipogamaglobulinemia aumenta o risco de infecção bacteriana grave e os pacientes podem exigir imunoglobulina IV para repor as imunoglobulinas deficientes.
A classificação patológica do linfoma não Hodgkin continua a evoluir, refletindo novas descobertas sobre as células originárias e as bases biológicas dessas doenças heterogêneas. A classificação da OMS de 2016 é valiosa porque incorpora o fenótipo imunitário, o genótipo e a citogenética; mas existem inúmeros outros sistemas (p. ex., classificação de Lyon).
Os linfomas não Hodgking também são comumente categorizados como indolentes ou agressivos:
Indolentes: progridem lentamente e respondem ao tratamento, mas tipicamente não são curáveis pelas estratégias convencionais
Agressivos: rapidamente progressivos, mas respondem à quimioterapia e, geralmente, são curáveis.
Nas crianças, o linfoma não Hodgkin quase sempre é agressivo. Os linfomas foliculares e outros linfomas indolentes são incomuns. O tratamento dos linfomas agressivos
(Burkitt Linfoma de Burkitt
O linfoma de Burkitt é um linfoma agressivo de células B que ocorre em crianças e adultos. Existem formas endêmicas (africana), esporádicas (não africana) e outras relacionadas com a imunodeficiência... leia mais
Sinais e sintomas dos linfomas não Hodgkin
A maioria dos pacientes apresenta
Linfadenopatia periférica assintomática
Linfonodos aumentados podem ter consistência elástica e discreta, e mais tarde coalescem formando massas. Os linfonodos comprometidos geralmente são indolores, diferentemente dos linfonodos dolorosos que costumam cursar com as infecções virais. Em alguns pacientes o comprometimento linfonodal é localizado, mas a maioria dos pacientes tem várias regiões atingidas. O exame físico inicial deve procurar cuidadosamente linfonodos nas regiões cervicais, axilares, inguinais e femorais.
Em alguns pacientes, linfonodos mediastinais e retroperitoneais aumentados pressionam estruturas vizinhas, levando aos sintomas. Os mais importantes são
Compressão da árvore biliar externa: icterícia
Compressão dos ureteres: hidronefrose
Obstrução intestinal: vômitos e obstipação
Interferência na drenagem linfática: quilotórax ou ascite quilosa ou linfedema de membro inferior
Há comprometimento da pele em alguns linfomas não Hodgkin. O linfoma não Hodgkin de células B pode atingir o couro cabeludo (linfoma não Hodgkin folicular) ou nos membros inferiores (grandes células), tipicamente causando nódulos eritematosos ligeiramente elevados. No linfoma não Hodgkinde células T cutâneas, as lesões da pele podem ser eritema difuso não palpável ou pápulas, placas ou tumores distintos.
A anemia se manifesta inicialmente em alguns pacientes e com o tempo se desenvolve em muitos. Pode ser causada por sangramento devido ao linfoma gastrintestinal, com ou sem níveis baixos de plaquetas, hemólise decorrente de hiperesplenismo ou anemia hemolítica com teste de Coombs positivo; infiltração da medula óssea decorrente do linfoma; supressão da medula por químio ou radioterapia.
Manifestações de alguns linfomas específicos
Leucemia-linfoma de células T do adulto, que está associado ao vírus linfotrópico T humano 1 (HTLV-1) tem curso clínico fulminante com infiltrados cutâneos, linfadenopatia, hepatosplenomegalia e leucemia Visão geral da leucemia A leucemia é uma doença maligna que envolve uma produção excessiva de leucócitos imaturos ou anormais que, com o tempo, suprime a produção de células sanguíneas normais e resulta em sintomas... leia mais . As células leucêmicas são células T malignas, muitas com núcleo convoluto. A hiperpotassemia Hipercalcemia A hipercalcemia consiste na concentração total de cálcio > 10,4 mg/dL (> 2,60 mmol/L) ou cálcio iônico plasmático > 5,2 mg/dL (> 1,30 mmol/L). As principais causas incluem hiperparatireoidismo... leia mais se desenvolve muitas vezes relacionada mais aos fatores humorais do que à invasão óssea direta.
Biópsia de linfonodos
Frequentemente, biópsia e aspirado unilateral da medula óssea
FDG-PET/TC do tórax, abdome e pelve para estadiamento
RM de crânio e/ou medula espinal em caso de sintomas neurológicos
Assim como ocorre no linfoma de Hodgkin, geralmente suspeitar de linfoma não Hodgkin nos pacientes com
Linfadenopatia indolor
Adenopatia detectada por radiografia ou TC do tórax feita por outros motivos
A linfadenopatia indolor também pode resultar de
mononucleose infecciosa
Mononucleose infecciosa A mononucleose infecciosa é causada pelo vírus Epstein-Barr (herpes-vírus humano tipo 4) e caracteriza-se por fadiga, febre, faringite e linfadenopatia. A fadiga pode persistir durante semanas... leia mais
Fazer biópsia de linfonodos aumentados. Se um nódulo for palpável, inicialmente nenhuma imagem é necessária, embora a TC ou a ultrassonografia possam ser necessárias para planejar adequadamente os testes subsequentes.
Se for fácil palpar a lesão, é preferível fazer biópsia aberta. Se a lesão estiver no pulmão ou no abdome, uma biópsia percutânea (agulha de calibre 18 a 20) feita com orientação por TC ou ultrassonografia muitas vezes pode obter uma amostra adequada para o diagnóstico. A biópsia por agulha fina (percutânea ou broncoscópica) frequentemente não produzirá uma amostra adequada do tecido, sobretudo para o diagnóstico inicial; a biópsia percutânea é preferida se considerada segura.
Um patologista com experiência no diagnóstico de linfoma deve revisar as lâminas de modo que o linfoma possa ser classificado corretamente. Se essa revisão não estiver disponível localmente, deve-se enviar as lâminas para um laboratório de referência com experiência em hematopatologia. A classificação adequada do linfoma não Hodgkin é fundamental para o planejamento do tratamento. Linfomas não Hodgkin são potencialmente curáveis, mas sem o diagnóstico preciso, o tratamento ideal não pode ser escolhido.
O critério histológico na biópsia inclui destruição da arquitetura do linfonodo normal e invasão da cápsula e da gordura adjacente por células neoplásicas características. Estudos de imunofenotipagem para determinar a origem da célula são de grande valor para identificar os subtipos específicos e ajudam a definir o prognóstico e o tratamento; esses estudos também podem ser realizados em células periféricas se houver, mas tipicamente esses corantes são aplicados ao tecido em blocos de parafina e fixados em formalina. A demonstração do antígeno leucocitário comum CD45 pela imunoperoxidase descarta o carcinoma metastático, que, com frequência, está presente no diagnóstico diferencial de cânceres “indiferenciados”. O teste para antígenos leucocitários comuns, na maioria dos estudos de marcadores de superfície, e reorganização do gene (para documentar clonalidades da célula B ou da célula T) pode ser feito nos tecidos fixados. Citogenética e citometria de fluxo requerem tecido fresco.
Depois que o diagnóstico do linfoma é firmado, os testes de estadiamento são feitos.
Recomenda-se a combinação de fluorodesoxiglicose (FDG)-PET/TC de tórax, abdome e pelve. PET/TC revela a localização precisa das lesões, seu tamanho (TC) e o metabolismo do tumor (FDG-PET). Se a combinação FDG-PET/TC não estiver disponível, fazer TC com contraste do tórax, abdome e pelve.
Em geral, realiza-se aspiração e biópsia unilaterais da medula óssea em pacientes com linfoma não Hodgkin. A avaliação da medula óssea no linfoma não Hodgkin de baixo grau (indolente) ou linfoma não Hodgkin de células T pode limitar-se aos casos em que os achados irão alterar o tratamento ou são necessários para avaliar citopenias.
Os exames de sangue tipicamente incluem hemograma completo com contagem diferencial de leucócitos e testes de função renal e hepáticos (incluindo creatinina sérica, bilirrubina, cálcio, AST (aspartato aminotransferase), albumina, fosfatase alcalina e desidrogenase láctica), ácido úrico, microglobulina beta-2 e níveis de vitamina D. Também fazer eletroforese de proteínas séricas com dosagem dos níveis de immunoglobulinas IgG, IgA e IgM.
Sintomas
Achados do exame físico
Resultados dos exames de imagem, como TC do tórax, abdome e pelve e imagem fucional com FDG-PET.
Biópsia da medula óssea (em casos selecionados)
Embora o linfoma não Hodgkin em estágio I ocorra, a doença está tipicamente disseminada quando reconhecida pela primeira vez.
1. Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification. J Clin Oncol 32(27):3059-3068, 2014.
O prognóstico varia de acordo com o tipo e estágio do linfoma e os fatores individuais do paciente. Em geral, os pacientes com linfomas de células NK (natural killer)/T periféricas normalmente têm prognóstico pior do que aqueles com linfoma não Hodgkin de células B. Em cada variante do linfoma não Hodgkin, o prognóstico está relacionado com as diferenças na biologia da célula tumoral.
O sistema de classificação prognóstica mais utilizado é o International Prognostic Index (IPI) for diffuse large B-cell lymphoma). Entretanto, usar a classificação IPI apenas para o linfoma difuso de grandes células B (LDCBG). Há também sistemas de classificação de linfoma folicular (FLIPI) e linfoma de células do manto (MIPI). Calculadoras on-line também estão disponíveis para estimar o prognóstico de outros tipos de linfoma não Hodgkin.
O IPI considera 5 fatores de risco:
Idade > 60 anos
Nível elevado de desidrogenase láctica (LDH)
> 1 local extralinfonodal
Estádio III ou IV
O resultado é pior conforme aumenta o número de fatores de risco. Pacientes nos grupos de alto risco (pacientes com 4 ou 5 fatores de risco) têm 50% de probabilidade de sobrevida em 5 anos. Pacientes sem nenhum fator de risco têm taxa de cura muita alta. A classificação IP original usa os 5 fatores como variáveis independentes (p. ex., ou seja, idade acima de 60 anos ou abaixo de 60 anos). Uma modificação, o Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (IPI24), que calcula a probabilidade de eliminação da doença 24 meses a partir do diagnóstico, contém os fatores acima como variáveis contínuas e também considera a contagem absoluta de linfócitos.
Observar e esperar (linfomas indolentes, em grande parte assintomáticos)
Quimioterapia
Radioterapia (mais comumente em pacientes com doença em estádio limitado e, às vezes, naqueles com doença em estádio avançado)
Imunoterapia (p. ex., anticorpos monoclonais direcionados a células CD20, CD19 ou CD79, ou células T receptoras de antígeno quimérico [células T CAR])
Fármacos direcionados (p. ex., inibidores da BTK [bruton tirosina quinase], inibidores da PI3K [fosfoinositida 3-quinase], inibidores do cereblon)
Para o linfoma não Hodgkin estágio I linfoma não Hodgkin indolente (incomum porque a maioria dos pacientes tem estágio II a IV no momento do diagnóstico), radioterapia por feixe externo pode ser o único tratamento inicial. A radioterapia regional pode oferecer controle a longo prazo e possível cura para cerca de 40% dos pacientes no estágio I. Mais comumente, o linfoma não Hodgkin indolente em estádio II é tratado como doença em estádio avançado.
Pode-se tratar linfomas não Hodgkin agressivos de estádio limitado com uma combinação de quimioterapia mais radioterapia ou apenas quimioterapia (mais anticorpos monoclonais anti-CD20 para linfomas de células B).
Em muitas circunstâncias, trata-se o linfoma não Hodgkin em estádio II como doença em estádio avançado. A maioria dos pacientes com todos os tipos de linfoma não Hodgkin e doença em estágio II a IV é candidata à imunoquimioterapia. Nesses casos, pode-se usar a radioterapia para diminuir o número de ciclos de imunoquimioterapia ou fazer o tratamento localizado de resíduos de doença volumosa.
Para linfomas indolentes, o tratamento varia consideravelmente. Como esses linfomas são altamente tratáveis, mas não curáveis de forma confiável, o tratamento pode não ser recomendado inicialmente para pacientes assintomáticos, embora alguns pacientes recebam imunoterapia anti-CD20 usando apenas rituximabe. Essa estratégia pode postergar a necessidade de quimioterapia mielossupressora, mas a imunoterapia precoce por si só não demonstrou modificar a sobrevida geral. Há indicação de tratar com quimioimunoterapia os pacientes com sinais e sintomas ou doença volumosa que coloca em risco órgãos vitais. Em casos selecionados (p. ex., quimio-refratários com envolvimento limitado da medula óssea), pode-se utilizar o anticorpo anti-CD20 radiomarcado para direcionar a radiação à célula tumoral com potencialmente menos efeitos nos órgãos normais próximos.
Em pacientes com linfomas agressivos de células B (p. ex., célula B grande difusa), o padrão de combinação de fármaco é rituximabe mais ciclofosfamida, hidroxidaunorrubicina (doxorrubicina), vincristina e prednisona (R-CHOP). Espera-se uma resposta completa com regressão da doença em 80% dos casos, com uma taxa geral de cura de cerca de 60%. Esses resultados variam significativamente de acordo com a classificação IPI. Os pacientes livres da doença em ≥ 24 meses a partir do diagnóstico têm expectativa de vida semelhante à da população pareada por idade e sexo. Esse fator chave pode orientar as estratégias de acompanhamento nessa população. Pacientes com escores IPI (Índice de Prognóstico Internacional) mais baixos podem se beneficiar da adição do conjugado anticorpo- fármaco polatuzumabe vedotina, um anticorpo- fármaco que tem como alvo o CD79b conjugado com R-CHOP.
A abordagem no linfoma não Hodgkin de células T periféricas e linfoma primário do sistema nervoso central é diferente. Nesses pacientes, pode-se oferecer transplante autólogo de células-tronco Transplante de células-tronco hematopoiéticas O TCTH é uma técnica de evolução rápida, que oferece potencial de cura para cânceres hematológicos ( leucemias, linfomas, mielomas) e outras doenças hematológicas (p. ex., imunodeficiência primária... leia mais aos respondedores iniciais antes que ocorra a recidiva, com a intenção de aumentar a probabilidade de cura. No transplante autólogo de células-tronco, obtém-se células-tronco do paciente por leucoferese do sangue periférico, que são transfundidas de volta ao paciente depois de uma dose alta de quimioterapia. Da mesma maneira, em alguns pacientes mais jovens com linfoma de células do manto que responderam à terapia inicial, pode-se realizar o transplante autólogo de células-tronco para prolongar a remissão.
Pacientes com linfoma difuso de grandes células B (LDGC) que têm linfoma persistente apesar de pelo menos 2 linhas de terapia anteriores podem ser candidatos a células T quiméricas do receptor de antígeno (CAR-T) As células T CAR são linfócitos T (mais comumente linfócitos T autólogos) que foram geneticamente modificadas para reconhecer um antígeno tumoral (p. ex., CD19). Após a infusão, são ativadas e expandidas. Cerca de um terço dos pacientes alcançam uma resposta durável com essa terapia.
Pacientes não elegíveis às terapias acima, ou nos quais elas falharam, podem receber tratamento com várias terapias, sobretudo para tratamento paliativo. Esses tratamentos variam muito e estão mudando constantemente à medida que novos tratamentos são criados.
Em linfomas indolentes, pode-se tratar os pacientes usando uma ampla variedade de estratégias, de acordo com
Fatores relacionados com o linfoma (p. ex., histopatologia, estádio, características moleculares e imunes)
Fatores relacionados ao paciente (p. ex., idade, comorbidades)
O tipo e a resposta à terapia prévia.
O índice de mortalidade dos pacientes submetidos a transplante mieloablativo diminuiu drasticamente para 1 a 2% na maioria dos procedimentos autólogos e para < 15 a 20% na maioria dos procedimentos alogênicos (dependendo da idade).
Os efeitos adversos gastrointestinais da quimioterapia podem ser em grande parte aliviados ou prevenidos por programas antieméticos e intestinais.
Após um tratamento bem-sucedido, deve-se encaminhar os pacientes para uma clínica de sobrevida ao câncer para elaborar um plano terapêutico que possa ser implementado pela equipe de atendimento primário do paciente. Esse plano é adaptado às comorbidades do paciente e aos riscos específicos do tratamento que receberam.
Os linfomas não Hodgkin são um grupo de neoplasias relacionadas com os linfócitos; variam significativamente em termos de crescimento e resposta ao tratamento.
A doença costuma estar disseminada quando o diagnóstico é feito.
Testes moleculares e genéticos são essenciais para o diagnóstico e tratamento.
Pode-se tratar a doença indolente localizada com radioterapia.
Tratar as doenças mais avançadas (indolente ou agressivo) com imunoterapia, quimioterapia, transplante de células-tronco hematopoiéticas ou uma combinação destes, dependendo do tipo e estágio do linfoma não Hodgkin.
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