Qual o processo da divisão celular garante maior velocidade na multiplicação das células do câncer?

Vida, reprodução e ciclos celulares

       Não é possível pensar em vida sem pensar em reprodução. Isto por que, como o nome sugere, justamente através da reprodução são reproduzidas para gerações seguintes as características genéticas da geração atual. A importância disso para a vida? Temos que pensar que estas características não são apenas cor dos olhos ou da pele, como costumamos sugerir, mas também hábitos, comportamentos, defesas, processos bioquímicos, cores que mimetizam ou emitem alerta e outros fatores importantíssimos para a sobrevivência das espécies. Transmitir o material genético de forma perfeita e segura é o objetivo de cada etapa dos processos de divisão celular. Mas a divisão celular é apenas uma fase do ciclo celular, que é como chamamos o momento entre o nascimento de uma célula e o momento que ela deixa de existir. Nesta seção, vamos compreender quais são os momentos do ciclo celular, como ele é regulado, sua relação com a genética, evolução e reprodução. Vamos conhecer as diferenças entre mitose e meiose e detalhes sobre os tipos de divisões.

A reprodução de todos os seres vivos, em algum nível, conta com processos de divisão celular, mas as divisões também são necessárias também na regeneração de tecidos, crescimento de um ser vivo pluricelular, etc. Afinal, todos nós já fomos uma única célula no momento da nossa concepção e hoje temos mais de um trilhão de células no corpo, formando centenas de tecidos e dezenas de órgãos. Isto ocorreu, pois, aquela primeira célula se dividiu em duas, que se dividiram em quatro, oito, dezesseis e assim por diante. Vou deixar com vocês um vídeo absolutamente incrível do desenvolvimento de um anfíbio conhecido como Tritão-alpino. É uma das espécies de salamandras (pois é, sapos não são os únicos anfíbios da Terra).

Essa máxima, dita por Rudolf Virchow, médico alemão, em 1855, tenta resumir a ideia de que a única maneira de formar uma nova célula é a partir da duplicação de forma exata de uma célula já existente. Ou seja, células sempre se formam a partir de células preexistentes. É só parar para pensar: uma nova bactéria nasce a partir da fissão binária de uma bactéria anterior. Um novo ser humano nasce quando duas células dos seus pais se unem, desencadeando divisões celulares que formarão um novo indivíduo completo. Para que isso ocorra é preciso que haja uma repetição de ciclos.

O Ciclo Celular representa o ‘ciclo de vida’ de uma célula que se duplica para formar duas idênticas a ela, as células-filhas, as quais após certo tempo também poderão vir a se dividirem, formando mais células-filhas, dando sequência a vários ciclos. Importante ressaltar que o termo célula-filha não significa parentesco, somente a procedência, ou seja, à linhagem. Então, quando estamos falando de organismos unicelulares, ao fim de um ciclo celular, temos um evento de reprodução, já que novos indivíduos foram formados (tipo, o indivíduo é a célula; se você gera mais células, você tá fazendo reprodução). Entendeu a lógica? Entretanto, quando estamos falando de organismos pluricelulares, o ciclo celular acaba tendo outra participação na dinâmica do indivíduo e participa não somente da reprodução em si, mas também do crescimento, desenvolvimento e  da regeneração de tecidos e órgãos.

Mas veja, independente do organismo, um ciclo celular sempre começa quando uma célula nasce e termina quando ela deixa de existir para dar vida a outras células. Pera aí, mas se ele começa e termina, como pode ser um ciclo? Eu sei, eu sei. Entendo que ciclo dá a ideia de algo cíclico, que jamais termina. E eu mesmo assim acho que isso se aplica ao ciclo celular, por que veja: no ciclo celular não há espaço para a morte da célula. A gente diz que o ciclo celular 'termina' quando a célula dá origem a outras células, não quando ela morre. A morte celular é uma intercorrência, algo fora do comum, que acontece ou por um autossacrifício (apoptose) ou por fatores externos (necrose).

Descrever o ciclo celular é descrever duas fases: a Interfase (subdividida em fase G1, S e G2), onde a célula não está se dividindo ainda, mas está se preparando para isso e a Fase M, onde ela realizará a divisão, de fato (mitose ou meiose). Vale perceber que a vida da célula não é só esperar ansiosamente a hora de se dividir. Na real, ela nem sempre está interessada em fazê-lo. Para momentos como esse, damos o nome de G0, que é justamente o momento onde a célula “vive” e faz tudo que é geneticamente programada para fazer. Sabe os momentos de nascimento e morte de uma pessoa? A vida é tudo que está entre esses dois momentos, né? A mesma coisa é a G0. Nela, a célula realiza tudo que é destinada a fazer e, uma vez que a divisão celular depende de certos estímulos pra acontecer, a fase G0 não tem um tempo certo de duração. Ela pode durar milésimos de segundos ou décadas. Sério, literalmente não dá pra saber quanto tempo vai durar a fase G0.Nessa seção nós vamos conhecer as subdivisões dentro da interfase e da fase M, mas antes, é importante pensarmos nos fatores que podem influenciar uma célula a sair do estado de G0 e começar a se preparar para uma divisão.

Estamos entrando mais nas células, nessa seção. Para isso, é importante que você tenha uma noção mais correta do quão dinâmico é o ambiente dentro de uma célula. Os cientistas Evan Ingersoll e Gael McGill conseguiram, através de um conjunto de dados obtidos por raio-x, ressonância magnética nuclear e microscopia crioeletrônica, gerar imagens muito precisas sobre o ambiente interno das células. Se você quiser ver as imagens com mais detalhes, incluindo o nome das proteínas e suas respectivas descrições, clique aqui. 

Omnis cellula e cellula: “Toda célula a partir de uma célula”.

Fonte: Wikipedia

O que faz uma célula começar a se preparar para uma divisão?

Pra responder a essa pergunta temos que pensar em que célula é essa e, consequentemente, em que tecido ela está. Por exemplo, quando você se machuca, o seu tecido se regenera através de células se dividindo. Quando você doa sangue, novas células sanguíneas são produzidas por divisão celular, lá na medula. Como veremos, até mesmo quando seu corpo vai produzir gametas, antes das espermatogônias ou oogônias fazerem meiose, elas sofrem mitose para se proliferarem.

A divisão pode se iniciar por diversos motivos, mas no meio biológico, as mensagens são transmitidas através de sinalizadores celulares. As células possuem, na face externa e interna de sua membrana, diversos receptores químicos. Quando ocorre uma ligação entre sinalizador e receptor, como acontece entre uma tomada e um aparelho elétrico, é ativada determinada reação química para responder ao que foi sinalizado. No caso da divisão celular, existe um sistema de controle do ciclo celular, isto é, um conjunto de moléculas que dependendo da presença ou quantidade pode induzir ou impedir que a divisão comece e avance. Pensando nisso, uma célula pode ficar com a divisão celular em “pause” dependendo do que possa estar ocorrendo no seu entorno, por exemplo. Vamos supor que um indivíduo possua uma lesão tecidual no fígado. O corpo tende a reconstitui-lo, dentro dos seus limites, ou seja, regenerar o tecido no local da lesão. Então, são liberados fatores de crescimento pós-lesão que sinalizam para as células daquele local que devem começar a se dividir. Existem ainda, algumas formas mecânicas de sinalização, como a inibição dependente de densidade, onde o fato de as células estarem cada vez mais fisicamente aglomeradas produz um efeito de inibição na divisão. Ou seja, “já tem célula demais aqui, chega”. Então, estamos construindo uma convicção cada vez maior de que um organismo pluricelular não é apenas “constituído por um conjunto de células”, mas um aglomerado complexo, com funções coordenadas e com milhões de sinalizações químicas por segundo, o que garante um funcionamento síncrono das ações de cada tecido do corpo. Bem melhor, né?

A célula não reconhece “fases” no seu ciclo celular. Essas são inventadas por nós para que entendamos esse processo melhor. Entretanto, isso não significa que essas fases são arbitrárias. Pelo contrário: organizamos elas justamente de acordo com certos acontecimentos, que demarcam processos bem importantes. Vamos conhecê-los de perto, então!

A interfase abrange três fases: G1, S, e G2. (G significa intervalo, ou, em inglês, gap) e S corresponde a síntese. As fases G foram inicialmente denominadas de “intervalos” porque quando foram observadas aparentavam ser inativas, mas agora sabemos que as células se encontram em intensa atividade metabólica e crescimento durante toda a interfase. Na fase G1 não ocorre a duplicação (síntese) do DNA, mas a célula cresce em volume e torna-se grande, com o dobro das proteínas iniciais e inicia-se a duplicação de suas organelas. Sim, pois afinal de contas, se a célula irá se dividir em duas, não é somente o DNA que tem que se duplicar, mas também as organelas celulares. Na fase S ocorre a replicação do DNA dobrando a quantidade de DNA no interior do núcleo. Na fase G2 a célula volta a crescer, se preparando para realizar a sua divisão. Como nós vamos conversar melhor sobre os processos de mitose e meiose mais pra frente, vamos abordar um pouco mais profundamente as fases da interfase agora. Como eu citei, a célula não reconhece divisões, ela simplesmente faz as coisas. Essas divisões têm uma função didática. Então, você pode entender a interfase como um crescimento do volume celular constante e uma preparação para a divisão, que envolve duplicação do material genético. Mas tudo isso meio que rola simultaneamente.

A Intérfase

A interfase é a maior parte do ciclo celular. Se fossemos pensar em um ciclo que tenha durado uma hora, a interfase teria durado 54 minutos e a mitose, em si, apenas 6. Isso pois, geralmente, a interfase ocupa 90% do tempo do ciclo celular. Ela é composta por 3 fases: G1, S e G2. O S significa síntese, que faz referência ao principal acontecimento dessa fase: a duplicação do DNA, ou seja, a síntese, fabricação de uma cópia de cada moléculas de DNA. Já o G vem de gap, que é uma palavra inglesa que significa vão, vazio, intervalo. Esse nome não condiz com a realidade, mas é que quando as células foram observadas no início dos estudos, aparentavam estar inativas nesses momento, mas agora sabemos que as células se encontram em intensa atividade metabólica e crescimento durante toda a interfase. Então pense assim: a célula cresce (G1), continua crescendo enquanto copia seus cromossomos (S), cresce mais enquanto completa as preparações para a divisão celular (G2) e se divide (M). As fases de crescimento são importantes para a célula-filha recuperar o volume que a célula-mãe tinha antes de se dividir.

Se isso não fosse feito, a cada ciclo de divisão, as células seriam menores e menores, até serem inviáveis. Além disso, a fase G1 também sinaliza a principal diferença entre o tempo que células diferentes demoram para se dividir. Ou seja, estou dizendo que as outras fases da intérfase e a divisão, em si, têm durações mais ou menos constantes, mas ao passo que a G1 pode demorar algumas horas para ser concluída em algumas células, pode tardar anos para ser concluída em outros tipos celulares. Vamos tentar entender ponto a ponto desses três momentos da interfase (G1, S e G2), pois ele também será bem importante mais à frente, quando formos entender os ponto de controle desse processo de divisão.

• G1: Para fazer a divisão celular, são necessárias mais de uma centena de tipos de proteínas e enzimas diferentes. Se você já leu nossa seção de genética, viu que o processso de replicação do material genético é complexo, exige uma quantidade grande de proteínas e enzimas que executam e regulam. Devem se preparar para produzir os vários tipos de proteínas histonas para enrolamento do DNA novo, além das enzimas ativadoras dos genes que codificam essas histonas. Além disso, também vai iniciar de forma muito intensa a síntese de RNA. Sim, você lembra que para sitetizar proteínas são necessário três tipos de RNA? rRNA, tRNA e mRNA: ribossomal, transportador e mensageiro, respectivamente. Então, 80% do RNA sintetizado na G1 é rRNA, por conta dessa intensa produção de proteínas. Essa intensa síntese protéica e de RNA é tão marcante da fase G1, que um dos primeiros pontos de controle do ciclo celular (que vamos explorar melhor mais pra frente) é justamente nessa fase, o qual sinaliza para a célula, quando a quantidade de protéinas chega em determinado nível, que é hora de seguir com os demais eventos da divisão (que seria a síntese protéica, na fase S).

• S: O início da síntese do DNA marca o início do período S e, na grande maioria dos casos, é um ponto de não-retorno do ciclo, ou seja: se chegar nele, a divisão vai rolar. O que estamos chamando de síntese de DNA é, na verdade, o processo de fazer uma cópia de cada cromossomo que existe no núcleo. É nessa fase, por exemplo, que uma célula humana deixa de ter 46 cromossomos para ter o dobro disso: 92. A ideia é que no processo de divisão essas 92 sejam igualmente repartida entre as duas células-filhas, isto é, cada uma voltará a ter o número de cromossomos padrão da espécie. Esse processo, apesar de ser muito rápido, deve ser rigorosamente controlado, pois erros de replicação podem gerar mutações prejudiciais ao organismo. Fazer algo rápido e bem feito, você deve saber, não é fácil. Mas para isso rolar, logo atrás das enzimas que constroem a nova fita de DNA a partir de uma antiga que serve como molde, existem complexos enzimáticos especializados em revisão do trabalho que foi feito, ou seja, eles conferem se os nucleotídeos adicionados estão de acordo com o molde. Ou seja, se no molde tinha uma Timina, na nova fita deverá ter uma Adenina. Se tiver algo diferente disso, provavelmente será detectado e a correção será feita. Claro, estamos falando de mitoses aqui: o objetivo é gerar duas células idênticas àquela que as deu origem. Quanto menos erros, melhor. Os sistemas de checagem desse processo são uma resposta evolutiva ao potencial dano que erros nessa hora podem causar. 

• G2: Neste período, ainda são sintetizadas algumas proteínas que se vão associar aos cromossomos durante a sua condensação na mitose (não estou falando de histonas aqui). Também ocorre o acúmulo de um complexo proteico citoplasmático, chamado ciclina-CDK (CDK, do inglês cyclin-dependent kinase), que tem importância no controle de todo o ciclo. Vamos conhecê-la melhor mais pra frente. Ainda durante G2, ocorre a síntese de RNA, principalmente daqueles extranucleolares, e continua a síntese geral de proteínas iniciada no período  G1. Esses processos sintéticos só se interrompem no período seguinte, a mitose.

Esquema simplificado da replicação do DNA

Dá pra dividir sem crescer?

Acima, nós abordamos a importância que as fases da interfase tem para a célula recém-dividida recuperar o tamanho e volume celular afim de se preparar para uma nova divisão, certo? Acontece que como tudo na biologia, existem exceções. Você lembra o que acontece quando o espermatozoide entra no (agora) óvulo? Ele funde os núcleos, juntando o material genético de origem paterna com aquele de origem materna (é o que chamamos de zigoto) e a partir daí, a célula começa a se dividir loucamente e aumentar exponencialmente o número de células do organismo. Beleza. Você já deve ter pensado o quão rápidas essas divisões são, né? Por que desde o momento da fecundação, onde o nenê se resume à uma única célula, até daqui a quatro horas, ele já virou uma massa com 64 células. Já pensou que com apenas um diazinho de vida, você já passou de uma para dezenas de milhares de células? E o mais interessante: quando você compara um zigoto (que é uma célula só) com a massa de dezenas de células, você vê que elas possuem praticamente o mesmo tamanho. Ou seja, o zigoto sofre ciclos sucessivos de mitose em que as células-filhas são cada vez menores, mas o volume do embrião é quase igual ao da célula inicial. Isso porque você tem um aumento numérico de células juntamente com uma diminuição do volume de cada célula, em si. 

Isso ocorre através de um ciclo celular especial, que ignora fases G1 e G2, ou seja, é uma sucessão de fases S e M. Como a célula consegue fazer isso? Você já deve ter ouvido falar que o óvulo é a única célula humana visível a olho nu, né? Ou seja, ela é gigante, se comparada com outras células do corpo humano. Na verdade ela se torna gigante na medida que vai se especializando para ser um óvulo e esse aumento de volume do conteúdo citoplasmático, organelas, energia, nutrientes e proteínas é justamente para formar um estoque suficiente para suportar alguns ciclos celulares sem que haja a necessidade de esperar que essas moléculas sejam sintetizadas de novo durante as fases G1 e G2 da intérfase. Em conseqüência disso, as divisões são rápidas, mas o volume das células-filhas vai diminuindo, embora o do núcleo e material genético permaneçam constantes (já que a fase S não é afetada). Num determinado momento, o estoque citoplasmático de moléculas acaba ficando abaixo do necessário para disparar a duplicação do DNA e a mitose. A partir daí, nas etapas seguintes do desenvolvimento, essas células continuarão não apenas a se dividir, mas começarão a se diferenciar nos diversos folhetos e anexos embrionários e formar esse serzinho que está lendo o Biologia em Pauta.

Perceba que desde o momento onde há apenas uma célula (momentos A, B e C) até onde há algumas dezenas dela (K e L), o volume total do conjunto é o mesmo. Perceba: somadas, a massa de células tem o mesmo tamanho daquela célula inicial. 

Meiose

Mitose

Clique na imagem para abri-la em modo de expansão. Essa imagem mostra, de forma resumida, o esquema de divisão da Meiose I e Meiose II e como que elas produzem célula com metade do número de cromossomos.

Fase M: Mitose ou Meiose

Aqui, minha intenção não é detalhar em texto os acontecimentos de cada fase, pois isso já está exposto nos links no esquema que se encontra abaixo desse quadro. Primeiro, acho interessante traçarmos alguns pontos sobre os eventos de divisão celular, entendendo algumas semelhanças e diferenças cruciais entre eles.

A mitose e a meiose tem funções e contextos diferentes. nos machucamos, parte da pele, que formava uma barreira física ao mundo externo, é rompida, abrindo uma entrada para microrganismos. A regeneração/cicatrização, que ocorre através da proliferação de células do entorno, é possível graças a sucessivas mitoses. O mesmo ocorre na regeneração de tecidos por lesões internas (ossos quebrados, concussões) ou até mesmo quando você doa sangue. Considerando que o sangue é um tecido, quando você remove parte deste tecido para doação, a medula óssea repõe água e células do plasma sanguíneo para regenerar o tecido. Por este motivo existe um tempo mínimo entre as doações  e um limite de conteúdo que pode ser retirado. Por este mesmo motivo uma pessoa pode ser doadora durante quase toda a sua vida! Aliás, doe sangue! Outro exemplo: quando um indivíduo cresce, existe um alongamento dos tecidos muscular, ósseo, epitelial e de diversos órgãos e tecidos. Todos estes processos descritos, assim como a regeneração completa de membros por parte de algumas espécies animais, ocorrem através de mitoses. A meiose está em outro contexto: nela, as células filhas (n) têm apenas metade dos cromossomos da célula que a originou (2n) e, por esse motivo, a meiose está envolvida na formação de gametas. Vale ressaltar, entretanto, que nem todo gameta é gerado por eventos de meiose. Em abelhas, por exemplo, os machos (zangões) geram gametas por mitose. Em alguns outros animais e plantas isso também pode ocorrer. Na maioria dos animais, entretanto, todos os gametas são gerados por meiose, o que acaba sendo uma fonte incrível de variabilidade genética, conforme você verá a seguir. Em suma, nem todo gameta é produzido por meiose, mas a meiose só ocorre em eventos de produçãoa de gametas.

Entendidos os diferentes contextos da mitose e meiose, vemos que o 'roteiro' dos procesos é o mesmo: duplicação do material genético, fragmentação do núcleo, condensação do material genético (cromatina), alinhamento dos cromossomos, separação, restituição do núcleo e citocinese.

•  Condensação da cromatina: A cromatina é o material genético na sua forma mais comum. Enquanto a célula está em fase G0, necessita acessar os genes para sintetizar proteínas a todo tempo, então a molécula de DNA se encontra num estado 'relaxado', 'frouxo', de fácil leitura Esse estado nós chamamos de cromatina. O cromossomo, como conhecemos, só existe no ato da divisão celular, quando a cromatina se condensa naqueles 'bastões' que estamos acostumados a associar com os cromossomos. Levando em consideração que, em cada uma das células do nosso corpo, há 46 cromossomos e se somarmos o tamanho das 46 moléculas de DNA em uma única célula, o resultado será uma molécula de dois metros, entendemos que o DNA normalmente já deve estar espiralizado dentro da célula. Mas, quando a célula vai se dividir, é preciso compactar ao máximo estas moléculas de DNA para evitar rupturas, má equalização e danos à esta molécula que é tão importante à vida. Essa compactação se dá com a ajuda de proteínas chamadas histonas.

• Fragmentação do núcleo: Como dissemos antes, o DNA fica dentro do núcleo, então seria impossível dividir os cromossomos para os polos opostos da célula se ele estivesse lá dentro desta membrana. Por isso, um dos primeiros eventos da divisão é a fragmentação do núcleo. Vale ressaltar que ele não desaparece, mas apenas se fragmenta, misturando o nucleoplasma com o citoplasma, e depois se restitui, em uma das últimas fases da divisão.

• Alinhamento dos Cromossomos: Antes da separação dos cromossomos para polos diferentes da célula, é necessário que eles se alinhem no meio da célula. Aqui reside uma semelhança e uma diferença fundamental entre a Mitose e Meiose. Em ambas as divisões os cromossomos se alinham no que chamamos de placa metafásica, entretanto, a forma como esse alinhamento ocorrerá dirá como eles irão se separar e, consequentemente, qual será a quantidade de cromossomos nas células-filhas. Veja, na mitose, os cromossomos se alinham em um plano equatorial fazendo com que cada cromossomo duplicado fique um embaixo do outro. Isso faz com que as porções duplicadas se separem e as células filhas se formem cada uma com um conjunto idêntico uma da outra. Por isso, a mitose é considerada uma divisão equacional. Na meiose, que é uma divisão que ocorre em duas fases, temos um momento equacional e um momento reducional, onde o número de cromossomos diminui pela metade. Isso se dá justamente pela forma como esses cromossomos se alinham na placa metafásica. Observe na imagem abaixo que os cromossomos se alinham em pares homólogos e não mais sozinhos. Isso faz com que, na meiose I, sejam separados cromossomos homólogos e não as cromátides-irmãs (idênticas em conteúdo) como foi feito na mitose.

De onde vem a capacidade de gerar variabiliade genética na Meiose?

Até aqui, tem algumas coisas que você já sabe, como por exemplo, que nas células eucariotas, todo o material genético é armazenado dentro do núcleo, que é uma organela membranosa. Você também já sabe, até agora, que a meiose produz células filhas com metade do número de cromossomos. Mas, aqui, vamos ver que a meiose possui processos que a tornam ainda mais apropriada para gerar gametas, uma vez que a reprodução existe para perpetuar características genéticas, mas também a descendência com modificação é uma realidade. Com isso quis dizer que apesar de genéticamente semelhantes, os filhos sempre são diferentes de ambos os seus pais, se estivermos falando de reprodução sexuada. Vamos olhar o que faz da meiose um mecanismo poderoso para esse tipo de reprodução?

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• Quantidade de células-filhas:

Na Mitose, uma célula-mãe dá origem a duas células filhas com o mesmo material genético. Então, se a célula-mãe possuía 46 cromossomos, ambas as células filhas vão ter 46 cromossomos. Na Meiose, uma célula-mãe de 46 cromossomos dá origem a quatro células filhas com metade do material genético, ou seja, 23 cromossomos.

• Conjunto genético nas células-filhas:

Na mitose as duas células filhas tem exatamente o mesmo conjunto genético, pois cada uma recebe uma cópia idêntica do material genético. Na meiose, não. Como ela possui duas fases (Meiose I e II) onde a primeira separa os cromossomos homólogos e a segunda as cromátides-irmãs, temos que a metade da informação que foi pra uma célula-filha na meiose I é diferente da metade da informação que foi para a segunda célula-filha. Isso é exclusivo da meiose pois ela tem uma fase reducional, isto é, divide a informação genética em duas porções qualitativamente diferentes e distribui às células filhas. Como resultado disso, as quatro células-filhas da meiose são de pelo menos dois tipos diferentes. Se houver crossing-over, então, as quatro células filhas serão de 4 tipos diferentes, ou seja, todas diferentes entre si. Isto é poderoso pois você gera, a partir de uma célula com 46 cromossomos, 4 gametas que possuem informações genéticas diferentes. Isso é incrível se estamos pensando na capacidade de gerar variabilidade genética na prole.

Ah, e só para não passar em branco, deixa eu te explicar melhor o que é o tal crossing-over. Também conhecido como permuta, é um processo de troca de fragmentos, 'pedaços' mesmo, entre cromossomos homólogos. Não é em toda meiose que acontece crossing-over. Sua taxa é algo entre 20 e 40% dos eventos meióticos, mas mesmo assim influencia muito na variabilidade genética de uma população. Isso por que normalmente o que ocorre é que quando você está formando os seus gametas, são selecionados um conjunto de 23 cromossomos dentre o total de 46. Esse conjunto pode conter 23 de origem paterna (do seu pai, no caso) e 0 materna; pode conter 10 de origem paterna e 13 de origem materna. Isso é aleatório e se você for fazer as contas existem quase 8 milhões e 400 mil combinações diferentes nessa brincadeira. Só que normalmente quando você seleciona um cromossomo de origem paterna pra compor seu gameta, ele é inteiramente de origem paterna. Entretanto, com o evento de crossing over ele pode ser 90% de origem paterna e ter trocado um fragmento de 10% com o de origem materna homologo a ele. Dessa forma, você aumenta em muito a variabilidade dos gametas resultantes.

Evolução da Mitose

Em algumas outras oportunidades aqui no site, eu menciono que a evolução se dá em todos os níveis da vida: do mais amplo, na seleção de características muito visíveis e cruciais, até a seleção em relação a processos bioquímicos, metabólicos. A mitose, como um evento crucial, evoluiu em um sentido de se tornar um processo muito preciso e controlado. Fazendo um exercício lógico, entendemos que algum processo de duplicação deve ter existido desde que a vida é vida. E que, como os organismos mais simples e antigos que conhecemos são espécies bacterianas, o mais provável é que a mitose que hoje conhecemos em animais, fungos e plantas, tenha evoluído a partir de um processo ancestral de fissão binária.

Como era de se esperar, organismos diferentes terão pequenas diferenças no processo mitótico. Isso talvez seja algo meio estranho pra você, que aprendeu mitose a partir de um modelo único, né? Mas a verdade é essa: existem variações na divisão celular em diferentes grupos de organismos. É justamente nessas variações que encontramos pistas para observar um processo evolutivo na forma de fazer divisão celular. Por exemplo, você sabia que em dinoflagelados (um grupo de protozoários), diatomáceas (algas) e em alguns grupos de leveduras (fungos), a parede do núcleo não se rompe no processo de divisão, como vemos acontecer em animais e plantas? Pois é, quando vemos a mitose bacteriana, que nada mais é do que o seu processo reprodutivo, visto que são constituídas de uma única célula, vemos os cromossomos filhos se movendo para extremidades opostas da célula (isto é, cada um pro seu lado). Esse mecanismo envolve a construção de umas proteínas para prender, de certa forma, os cromossomos-filhos, cada um em um local oposto da membrana plasmática da bactéria.

Já nos dinoflagelados, que já são eucariotos, os cromossomos vão fazer algo muito parecido, mas na parede do núcleo. Como são eucariotos, a gente já tem microtúbulos trabalhando para ajudar na segregação desses cromossomos, mas olha que loucura: os microtúbulos passam pelo núcleo por dentro de túneis citoplasmáticos, aí então o núcleo se divide em um processo semelhante à fissão binária bacteriana. Nas diatomáceas (algas) e em alguns fungos unicelulares, o envelope nuclear também permanece intacto durante a divisão celular. Nesses organismos, os microtúbulos formam um fuso dentro do núcleo. Os microtúbulos separam os cromossomos e o núcleo se divide em dois núcleos-filhos.

Essas formas interessantes e diferentes das que estamos habituados a aprender nos revelam que a mitose, como todos os processos que participam do metabolismo dos seres vivos, são evolutivamente selecionadas também.

Controle do Ciclo Celular 

Essa imagem acima é capaz de impressionar qualquer pessoa. Ver tudo isso, que parece tão louco, realmente acontecendo diante dos nossos olhos, é impressionante. Nos abisma também a sincronia e organização dos eventos. Um grande evento só começa quando o outro rigorosamente termina. Ou seja, o DNA só vai se duplicar após a fase de síntese e crescimento celular, e a mitose só se inicia se o DNA estiver duplicado e a célula possuir o tamanho correto. Lembra muito quando a gente coloca roupa para lavar: a centrifugação só ocorre depois de terminado o enxágue, que só começa depois de terminada a lavagem, que só começa depois de terminado o enchimento. As máquinas modernas possuem sensores para medir o nível de água, temporizadores para que cada etapa dure apenas o necessário e diversos dispositivos que ativam e desativam as fases. Mas, e na célula? Quais são os 'sensores' que liberam a etapa seguinte? O que manda tudo parar se algo foi feito errado? É sobre esse rigoroso processo de controle que vamos falar agora.

Numa visão geral desse processo de checagem do ciclo celular existem três pontos que merecem destaque: em G1 , G2 e em M. Em cada um desses pontos, são checados os itens correspondentes às perguntas contidas nas caixas  da imagem ao lado. Se todos estiverem corretos, a célula passa à etapa seguinte, cumprindo a “ordem” inserida na caixa sombreada. Cada uma dessas perguntas tem por trás um complexo mecanismo bioquímico, dezenas de moléculas e sinalizadores que vão, de fato, perceber se existem indicadores que respondam à esa pergunta.

Antes de começar a detalhar um pouco mais, eu preciso te apresentar as quinases. São enzimas que catalisam uma reação em que uma outra proteína é fosforilada, isto é, um fosfato vindo do ATP liga-se a um de seus aminoácidos. Essa reação pode ser rapidamente revertida pela ação de um outro tipo de enzima – as fosfatases. A adição ou remoção de grupos fosfato é uma das maneiras mais freqüentes de ativação e inativação de moléculas nas células.

O experimento que demonstrou que o controle do ciclo celular é exercido por moléculas do citoplasma e não pelo núcleo.

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A demonstração começou ao retirar com uma agulha bem fina um pouquinho de citoplasma de um ovócito recém-fecundado (zigoto) e injetar o conteúdo em um ovócito não fecundado. Esse simples ato fez com que a célula que recebeu a amostra de citoplasma entrasse imediatamente em mitose. Quando se retirava uma amostra de citoplasma de uma células que estivesse na fase G2 do ciclo e inseria no ovócito não fecundado, nada ocorria. 

Isso acendeu o seguinte alerta: no citoplasma do zigoto provevelmente existia algum fator promotor de mitose, o que ficou conhecido como MPF (de M-phase promoting factor). Ao purifica-lo, constatou-se que ele continha uma única enzima: uma proteína quinase, que atuava fosforilando proteínas-chave, eventos característicos da mitose como a condensação dos cromossomos, desagregação do envoltório nuclear, disparando os eventos do ciclo celular. 

Um fato que intrigou bastante é que essas quinases estavam presentes no ovo em todas as fases do ciclo celular, enquanto a ativação do MPF era cíclica, ou seja, uma hora ele estava super ativo e em outra, completamente inativo. Como poderiam essas quinases estarem ativadas apenas em determinado momento? Estudando ovos de Mariscos, foram detectadas proteínas cuja concentração ia aumentando gradativamente durante a fase S, caindo abruptamente quando a célula entrava na fase M. Essas proteínas foram batizada de ciclinas, por conta desse comportamento cíclico.

Concluiu-se assim que o MPF é, na verdade, um complexo de proteínas: uma ciclina e uma quinase dependente dela, ou CDK (cyclin dependent kinase). Após a descoberta da ciclina e da Cdk disparadoras da mitose – M-ciclina e M-Cdk – foram identificadas outras ciclinas (e respectivas Cdks) disparadoras de outros eventos do ciclo celular. Assim, embora as Cdks estejam presentes o tempo todo, sua atividade é regulada pela presença, ou não, da ciclina que a ativa.

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Fonte do conteúdo desse bloco: Biologia celular II. v. único / Bruno Azevedo et al. – Rio de Janeiro : Fundação CECIERJ, 2009

Ou seja, ativando e desativando moléculas, as quinases e fosfatases conseguem comandar boa parte do ciclo celular, dando sinal verde ou vermelho para os processos bioquímicos que já estudamos acima. Além disso, é importante saber que cada ponto de checagem apresenta determinada ciclina e quinases dependentes de ciclinas (CDKs) atuando. As ciclinas são polipeptídios (isto é, proteínas com estrutura quaternária) com concentrações variadas ao longo do ciclo celular. São produzidas em fases específicas, de acordo com a necessidade, e destruídas após sua utilização. As CDKs estão presentes em todo o ciclo celular, mas só são ativadas quando ligadas às ciclinas, as quais juntas irão fosforilar e ativar moléculas (proteínas específicas) responsáveis pela divisão. Um pouco do rolê pra descobrir isso eu conto no quadro azul ao lado. 

Como eu já mencionei, existem três pontos de checagem: um em G1, outro em G2 e um último na mitose. O ponto de checagem da fase G1 toma a decisão de iniciar a divisão, atrasar a decisão ou voltar para G0. Nesta fase a célula verifica se o ambiente está favorável para que ocorram os próximos eventos. Isso acontece por meio de sinais externos, como os fatores de crescimento que são recebidos pela célula, estimulando-a a se dividir. Aqui o nível de ciclina aumenta e se associa com a CDK para induzir a entrada da próxima fase (S), onde o DNA será replicado.

O ponto de controle da fase G2 avalia o sucesso da replicação do DNA e através da ligação da CDK com a ciclina desencadeia o início da fase M. Se tudo ocorrer bem, a célula inicia a mitose. Na divisão celular há um ponto de checagem, que é durante a anáfase. Ele tem como objetivo desencadear a saída da mitose verificando se os cromossomos estão corretamente distribuídos às células filhas, como também a checagem das condições do meio extracelular. As ciclinas da mitose, por exemplo, começam a ser sintetizadas no início da fase G1. Sua concentração citoplasmática vai aumentando até atingir a concentração reativa. Isso ocorre imediatamente antes de a célula entrar na fase M. Nesse intervalo, a célula estará cumprindo o roteiro de atividades das fases G1 (crescimento), S (duplicação do DNA) e G2 (crescimento), sempre pela ativação de Cdks específicas dessas etapas, que vão sendo ativadas por ciclinas cuja concentração reativa é alcançada primeiro.

É importante que fique claro, portanto, que:

• As ciclinas são produzidas em momentos específicos; e

• As Cdk têm concentração constante, mas ficam inativas na ausência das ciclinas; e

• Quando as ciclinas chegam em uma concentração reativa, elas formam um complexo denominado MPF, que tem o poder de ativar moléculas e dar estímulo à continuidade do ciclo celular; e

• Cada ponto de checagem tem ciclinas e Cdk específicas. Nas células humanas, até o momento, foram caracterizadas cerca de 10 ciclinas diferentes (denominadas A, B, C, D, E, F, G e H) e pelo menos 11 Cdk ( Cdk-1 a Cdk-11). Elas atuam em diferentes combinações, em pontos específicos do ciclo.

As Cdks de cada etapa do ciclo celular catalisam a fosforilação de diferentes proteínas com diferentes resultados. A título de exemplo: a Cdk que atua no último ponto de checagem atua, entre outras, sobre as seguintes proteínas (que são, claro, seus substratos):

• A fosforilação de uma outra proteína, a condensina, promoverá a condensação dos cromossomos observada na mitose.

• A fosforilação de proteínas associadas aos microtúbulos também promoverá sua reorganização para formar o fuso mitótico

Relógios celulares, ratos, humanos e elefantes

Um cientista espanhol chamado Miki Ebisuya e sua equipe observam células embrionárias humanas, de camundongos e de elefantes em seu laboratório. Veem o que há muito já se sabe: que as células de camundongos têm uma atividade mais acelerada que as células humanas, que por sua vez, são mais rápidas que as células de baleias. Sempre houve uma suspeita de que essas diferenças afetassem o tamanho do animal que estava sendo formado, como suas partes são organizadas e talvez até quanto tempo ele viverá. Mas há muito nos perguntamos quem são esses guardiões do tempo celular que controlam essas 'velocidades', e por que elas variam.  Estamos no caminho de algumas respostas, agora.

Nos estágios iniciais do desenvolvimento, todos os embriões vertebrados são muito parecidos, mas à medida que se desenvolvem, vão se diferenciando e se tornam facilmente reconhecíveis. Como as células de um embrião humano se desenvolvem em um bebê humano, e não em um chimpanzé infantil ou em um jovem peixinho? Se pararmos para pensar, ao analisar o pescoço de uma girafa, vem que elas não têm mais ossos que o nosso. Dá um Google aí e compara, se não acedita em mim.  Entretanto, as vértebras do pescoço em girafas crescem por períodos mais longos de tempo, o que lhes permite atingir tamanhos maiores e, consequentemente, gerar esses 'super-pescoções'.

RATOS

HUMANOS

Sabemos, por exemplo, graças aos estudos de embriologia, que à medida que um embrião se desenvolve, um de seus compartimentos se divide em segmentos repetitivos conhecidos como somitos, que vão da cabeça à cauda. Cada somito dá origem a uma única vértebra e seus tecidos associados. No final dos anos 1990, Olivier Pourquié (Harvard Medical School) identificou um gene que mostrou um comportamento rítmico no tecido que vai formar os somitos. A equipe de Pourquié estudou o desenvolvimento de embriões de filhotes e descobriu que um gene chamado c-hairy1 piscava dentro e fora a cada 90 minutos — o tempo que leva para um somito se formar. Ondas de expressão c-hairy1 moveram-se ao longo do embrião da cauda para a cabeça, oscilando em sincronia com o desenvolvimento dos somitos. Ou seja, esse gene atuava como um relógio celular para formar os segmentos do corpo.

O mesoderma de cada lado da notocorda (que é o eixo para a construção dos vertebrados) se espessa e forma o mesoderma paraxial. No final da 3ª semana de gestação (do 20º ao 30º dia) , ele começa a se dividir e a formar somitos, gerando um total de  38 pares. Os somitos vão originar a maior parte do esqueleto axial, músculos  e a derme da pele associados a ele.

'Relógios' de segmentação semelhantes foram encontrados em camundongos e outras espécies. Um gene-chave é o Hes7, o equivalente mamífero do gene da ave c-hairy1. O Hes7 pode repetidamente ligar e desligar, assim como vários outros genes envolvidos nesse 'relógio'. Isso o torna "um marca-passo chave para o relógio de segmentação". Em 2019 e 2020, vários laboratórios mostraram que podem recriar o relógio de segmentação humana in vitro, criando células-tronco para que se desenvolvam em tecido formador de somitos. Essa técnica é especialmente bacana por que ela permite a gente investigar em detalhes umacoisa que é mutio difícil de ver. Pensa: se a fase de formação desses somitos, em humanos, acontece entre a 3ª e a 4ª semana de gestação, como vamos observar em grávidas se normalmente nesse período as mulheres sequer descobriram a gravidez? Esses estudos revelaram muitas semelhanças entre o relógio de segmentação dos seres humanos e os de outros animais. Análogos dos mesmos genes e proteínas estão envolvidos em camundongos e humanos, por exemplo. Mas havia uma diferença impressionante: o relógio de segmentação humana é lento. Cada oscilação leva de 5 a 6 horas, o dobro do tempo que as 2-3 horas que leva em embriões de rato. Mas por que o relógio de segmentação humana é tão lento, e o que o está controlando?

A equipe de Ebisuya se concentrou no gene Hes7, que ela chama de "o núcleo do relógio de segmentação". Para verificar se as versões humanas e de rato de Hes7 estavam controlando as diferentes velocidades das células, eles colocaram Hes7 humano em células de rato e Hes7 de rato em células humanas. Então, observaram se as células humanas começariam a oscilar mais rápido e as de rato mais lentamente. Entretanto, o que se observou é que a velocidade das oscilações quase não mudou. Ou seja, outra coisa estava influenciando Hes7.

Vamos fazer uma pausa rapidinho pra ir em um outro estudo, liderado por James Briscoe, biólogo do desenvolvimento do Instituto Francis Crick (Londres, UK). Sua equipe estudou a diferenciação de neurônios motores nas medulas espinhais de camundongos e embriões humanos. Isso ocorre em uma parte diferente do embrião da formação de vértebras, e não envolve o relógio de segmentação. No entanto, o processo ainda é lento em humanos, levando cerca de 2 semanas, em comparação com 3-4 dias em camundongos. A equipe descobriu que as proteínas humanas levaram cerca de duas vezes mais tempo para quebrar do que as proteínas do rato fizeram - o que parecia estar determinando a velocidade com que os neurônios motores se desenvolvem. Levando em consideração que as proteínas humanas e a dos ratos são quase idênticas, isso significa que é improvável que as proteínas do rato tão menos estáveis a ponto de gerar semanas de diferença. Isso os induziu a suspeitar que tem algo a ver com a forma como as proteínas são degradadas.

Dentro dessa ideia, a equipe de Ebisuya considerou como gene Hes7 realmente funciona. Quando o gene está ativo, produz a proteína Hes7, e quando se acumula o suficiente dessa proteína, o gene é desativado. Sendo assim, uma vez que as proteínas Hes7 forem sendo quebradas, o gene é reativado. Desta forma, o gene Hes7 continua se 'ligando e desligando', fazendo esse relógio que já falamos várias vezes. Pensando nesse mecanismo de regulação do gene através da quantidade de proteína, a equipe de Ebisuya se perguntou se a proteína Hes7 poderia ser quebrada mais lentamente em células humanas do que em células de camundongos, e se isso explicaria as oscilações mais lentas na atividade de Hes7 — e, portanto, o relógio de segmentação mais lento. Em outros experimentos, eles descobriram que a proteína Hes7 e seu modelo de RNA foram de fato degradados muito mais lentamente em células humanas.

Um estudo feito em janeiro de 2021 sugere que essas variações nas velocidades de reação bioquímica são profundas na biologia. Uma equipe liderada por Sina Ghaemmaghami, da Universidade de Rochester, em Nova York, comparou a rapidez com que as proteínas foram criadas e destruídas nas células da pele de 12 mamíferos, desde hamsters dourados que mal vivem 4 anos, passando por humanos, até baleias-cabeça-de-arco que podem viver 200 anos.

Os livros normalmente argumentam que a meia-vida de uma proteína é designado pela sua estrutura, de modo que essas proteínas altamente conservadas - que variam pouco entre espécies - devem durar cerca de tanto tempo em todos os animais. Mas, na verdade, a equipe encontrou uma forte correlação inversa com a vida útil: espécies de vida mais longa tiveram uma rotatividade mais lenta de proteínas. Os animais de vida mais longa são simplesmente mais lentos no nível bioquímico? "Essa é a pergunta de um milhão de dólares", diz Ghaemmaghami.

Fontes: Nature.com

Descontrole do Ciclo Celular

Em geral, as células animais têm sinais internos de parada que interrompem o ciclo celular nos pontos de controle até serem ultrapassados por sinais de continuidade. Para muitas células, o ponto de verificação G1 – chamado de “ponto de restrição” em células de mamíferos – parece ser o mais importante. Se a célula receber um sinal de continuidade no ponto de verificação G1, ela completará normalmente as fases G1, S, G2 e M e irá se dividir. Se a célula não receber esse sinal de continuidade nesse ponto, ela sairá do ciclo, permanecendo em estado de não-divisão, chamado de fase G0. Muitas das células do corpo humano estão, na verdade, em fase G0. Como mencionado anteriormente, células nervosas maduras e células musculares nunca se dividem.

Outras células, como as células do fígado (que é um órgão conhecido pela sua capacidde de regeneração) podem ser “chamadas de volta” da fase G0 para o ciclo celular por sinais externos, como fatores de crescimento liberados durante uma lesão. Isso tudo nós já vimos.

A essa altura da leitura, você já deve ter pensado que, se a nossa biologia fosse constituída de processos perfeitos ela se chamaria IZA e não biologia. Todos, absolutamente todos os processos e reações que comentamos até agora são passíveis de erros. Nesse barco, muitas doenças bem conhecidas ocorrem, como é o caso do câncer. Erros no ciclo celular incluem células que ignoram, por exemplo, o estímulo para parar de se dividir e, por conta disso, formam tecidos que chamamos de tumor. Ou seja, células cancerígenas enganam a regulação normal e se dividem fora de controle. Pesquisas recentes sobre o ciclo celular e a sinalização celular e novas técnicas de sequenciamento permitiram o desenvolvimento de melhores tratamentos para o câncer. Dois pontos importantes para a gente entender um pouco mais sobre células cancerígenas é a questão da inibição dependente de densidade e também a dependência de ancoragem. Uma de cada vez: 

• A inibição dependente de densidade é um mecanismo de sinalização que informa para as células em divisão, que é hora de parar, caso a quantidade de células no tecido já seja suficiente. Como primeiro observado há muitos anos, células em cultura se dividem normalmente até formarem uma única camada de células na superfície interna de um recipiente da cultura, ponto em que as células param de dividir-se. Se algumas células são removidas, aquelas que fazem fronteira com o espaço aberto começam a dividir-se novamente e continuam até que o espaço vazio seja preenchido. Estudos recentes revelaram que a ligação de uma proteína de superfície celular à sua equivalente em uma célula adjacente manda um sinal de inibição do crescimento para ambas as células, evitando que elas prossigam no ciclo celular, mesmo na presença de fatores de crescimento; isso nos leva ao segundo ponto, que é a

• Dependência de Ancoragem, que prevê que para células se dividirem, elas 'ligadas' a um substrato, como o interior da jarra de cultura (local onde cultivamos células) ou a matriz extracelular de um tecido. Experimentos sugerem que como a densidade celular, a ancoragem é sinalizada para o sistema de controle do ciclo celular via rotas envolvendo proteínas da membrana plasmática e elementos do citoesqueleto ligados a elas.

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Células cancerígenas não têm nenhum desses dois controles acima descritos.

Proteína p53 e o câncer

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Em cada ponto de checagem existem freios moleculares capazes de impedir o prosseguimento do ciclo. Porém, a maioria dessas moléculas é pouco conhecida, ou mesmo desconhecida. Uma exceção são as proteínas inibidoras de Cdks, que bloqueiam a formação ou a atividade de complexos ciclina-Cdk, que já falamos antes. No ponto de checagem de G1 , danos na estrutura do DNA induzem o aumento da concentração e da atividade da p53, proteína reguladora da atividade gênica. Quando ativa, a p53 estimula a transcrição de um gene que codifica a p21, uma proteína inibidora de Cdk. A proteína p21 se liga aos complexos ciclina-Cdk da fase S, responsáveis por levar a célula à fase S, bloqueando sua ação (Figura 1.13). A parada na fase G1 dá oportunidade à célula de reparar seu DNA antes de replicá-lo. Mutações na p53 são incapazes de impedir a replicação de DNA lesado. Não é portanto surpreendente que diversos tipos de células tumorais possuam mutações no gene que codifica essa proteína, o que evidencia sua relação com o desenvolvimento de câncer.

Fonte do conteúdo desse bloco e da imagem: Biologia celular II. v. único / Bruno Azevedo et al. – Rio de Janeiro : Fundação CECIERJ, 2009

A ausência desses controles, além daquelas checagens que já falamos nos quadros anteriores, provavelmente estão por trás desse comportamento anômalo. Pensa, falamos de proteínas e enzimas que checam e sinalizam as condições internas da célula para prosseguir com as fases do ciclo celular. Se você pensar que essas proteínas são oproduzidas a partir de genes que estão sujeitos à mutações, temos mais uma possível origem desses. Por isso, temos várias substâncias que são consideradas cancerígenas, pela sua capacidade de induzir mutações no nosso DNA e, eventualmente, promover defeitos nas proteínas que realizam esse controle do ciclo celular.

Além disso, temos mais um fator importante. Sabemos que erros no ciclo celular, normalmente induzem um processo chamado de apoptose. Ou seja, ao perceber que algo deu errado na divisão, as células são sacrificadas pelo bem do organismo. Isso é um processo comum, natural e muito proveitoso. Entretanto, as células cancerígenas escapam do controle normal que ativam uma célula a sofrer apoptose quando alguma coisa está errada e seguem existindo e se multiplicando mesmo com erros e problemas de controle do ciclo celular. Elas são basicamente 'imortais', por assim dizer, pois tem uma capacidade muito maior do que as células normais, de se dividir.

Ainda existe mais uma barreira que as células cancerígenas passam antes de formar um tumor malígno: elas precisam desviar do nosso sistema imune. Isso porque, na maioria das vezes, essas células têm proteínas alteradas na superfície celular, e o sistema imune do organismo reconhece a célula como estranha e a destrói. Entretanto, se a célula se esquiva da destruição, ela pode se proliferar e formar um tumor, uma massa anormal de células dentro de outro tecido normal. As células anormais podem permanecer no mesmo local se tiverem poucas alterações celulares e genéticas que as impedem de sobreviver em outro local. Nesse caso, o tumor é chamado de tumor benigno. Muitos tumores benignos não causam problemas sérios e podem ser completamente removidos por cirurgias. Em contrapartida, o tumor maligno, que inclui células cujas alterações genéticas e celulares permitem sua migração para outros tecidos, prejudica as funções de um ou mais órgãos. Essas células também são consideradas células transformadas. Diz-se que um indivíduo com tumor maligno tem câncer.

Nesse esquema, produzido com fotos a partir de um microscópio eletrônico de varredura colorida, vemos dois leucócitos. O da esquerda seria uma célula 'normal'. O da direita é o mesmo leucócito sofrendo apoptose.  Ela está encolhendo e formando lóbulos (Essas 'bolhas' que você vê), que acabam por se desprender como fragmentos celulares ligados à membrana.

Esse é Andrew Wyllie. um patologista escocês, que em 1972, enquanto observava células em seu laboratório sediado na Universidade de Aberdeen, percebeu eventos relacionados com a apoptose. Ele foi um dos cientistas que batizaram o evento a partir de um artigo publicado na British Journal of Cancer, em 1972. O artigo também é assinado por Sir Alastair Robert Currie, também escocês, e John Foxton Ross Kerr, patologista australiano.

Interessante perceber que quase 2.000 anos antes da reutilização do termo por esses autores, o grego Hipócrates usou essa palavra exatamente para descrever um tipo de gangrena resultante do tratamento de fraturas com curativos. Ou seja, não deixa de ser uma forma de morte celular/tecidual, né? Surreal perceber também que, desde o primeiro relato de uma morte celular, feita por Carl Vogt em 1842, até a identificação dos genes que controlam o mecanismo de morte celular, feito em 1980 só se passaram 140 anos. Quanta gente participou dessa linha de pesquisa e, anos após anos, deram pequenos passos em busca de uma compreensão mais ampla e detalhada dos mecanismos que governam a morte celular.

Apoptose: o 'suicídio' celular

Acima, vimos muito sobre controle, descontrole e danos nos processos relativos aos ciclos celulares. Vamos pensar agora na melhor coisa que pode acontecer se o organismo perceber algum erro/dano na célula: apoptose. E isso não acontece só nesses casos: células infectadas por patógenos ou que tenham simplesmente alcançado o fim do seu período de funcionalidade, muitas vezes entram nesse processo de “morte celular programada”. Ou seja, nesse momento estamos falando de uma parte que não está dentro do 'ciclo celular', já que se trata da morte da célula.

Esse esquema de sacrificar as células através de uma morte controlada e programada é um processo altamente complexo, cheio de sinalizações e cuidados com os resíduos da célula apoptótica (isto é, aquela que sofre apoptose). Apoptose é uma palavra que vem do grego, que significa 'declínio' (apo - “​de, desde” - e ptosis - “queda”).

Partes importantes da célula ajudam a realizar esse processo, como o citoesqueleto e os lisossomos, organelas que fazem não somente digestão para a célula, mas também a digestão da célula, quando chega a hora. Além disso, também atuam enzimas que recortam o DNA e picotam todas as organelas e os outros componentes citoplasmáticos. Tudo isso é empacotado em vesículas, que depois são digeridas por células de 'limpeza', isto é, que fagocitam essas vesículas. O importante é que esse processo todo protege as células vizinhas de danos que de outra forma sofreriam se uma célula prestes a morrer meramente vazasse todo seu conteúdo, incluindo suas várias enzimas digestivas.

Pra desencadear esse processo, podemos pensar em sinalizações internas ou externas à célula. Do lado de fora da célula, moléculas sinalizadoras liberadas a partir de outras células podem iniciar uma rota de transdução de sinal que ativa genes e proteínas responsáveis pela realização da morte celular. A partir de dentro da célula cujo DNA foi danificado irreparavelmente, por exemplo, uma série de interações de proteínas-proteínas pode passar adiante um sinal que desencadeia, de forma semelhante, a morte celular. 

As principais enzimas envolvidas no processo de apoptose são as caspases. Nos seres humanos já foram identificadas 15 caspases, que se ativam de acordo com sinais específicos, sejam internos ou externos, para desencadear a apoptose. Evidências significativas apontam o envolvimento da apoptose em certas doenças degenerativas do sistema nervoso, como a doença de Parkinson e a doença de Alzheimer. Na doença de Alzheimer, a acumulação de proteínas agregadas em células neurais ativa uma enzima que desencadeia a apoptose. Mas nem só de doença são feitos os estudos sobre apoptose. Um mecanismo incorporado de “suicídio” celular é essencial para o desenvolvimento e a manutenção em todos os animais. Os estudos mais recentes da área deram conta de encontrar semelhanças entre os gene das proteínas relacionadas à esse evento entre muitos organismos, até em fungos. Ou seja, isso dá a entender que os mecanismos relacionados à apoptose se desenvolveram cedo no curso da evolução dos eucariotos!

Pensar na 'morte programada' como um mecanismo essencial para o desenvolvimento de um ser vivo pode parecer um paradoxo, mas não é! No processo de formação do sistema nervoso, sistema imune e morfogênese das mãos e dos pés, nós encontramos zonas com alto índice de apoptose, no sentido de dar forma a essas partes do corpo. Incluside, em animais onde o nível de apoptose no desenvolvimento dos membros é reduzido, vamo patas com membranas natatórias ou membranas interdigitais. Compare o pé de um pato com o de um gavião e entenderá o que estou falando. Ambos são aves, mas o primeiro possui membranas interdigitais, que torna seus membros inferiores especializado para o nado. Essa adaptação se dá a nível embrionário. Se um processo semelhante ocorrer em seres humanos, a falha de apoptose apropriada pode resultar em dedos das mãos e dos pés com membranas semelhantes às encontradas nessas aves. Além disso, o próprio câncer também pode ser resultado da falha do “suicídio” da célula, conforme já explicitamos acima. Alguns casos de melanoma humano, por exemplo, têm sido ligados à forma defeituosa de uma das nossas caspases.

Necrose: o 'homicídio' celular

Se a morte programada é controlada e toda organizada, a necrose é o oposto disso. Quando nos machucamos, queimamos, temos algum tipo de doença, falta oxigênio para as células, dentre vários outros tipos de injúrias, as células morrem. Elas morrem por falta de condições fisiológicas ou químicas de continuarem vivendo. É o assassinato de células. 

Normalmente a necrose começa com alguma perda de integridade da membrana plasmática por algum tipo de trauma. Isso promove uma entrada de água muito grande, gerando um inchaço da célula e das organelas e o posterior rompimento dela. "Como resultado, a célula começa a sofrer um processo de autodigestão, no qual enzimas estocadas em organelas específicas como endossomas e lisossomas começam a degradar os constituintes citoplasmáticos. Esta degradação, somada à contínua entrada de água, acarreta a ruptura total da membrana plasmática e o posterior extravasamento dos constituintes citoplasmáticos no meio extracelular. Estes conteúdos internos da célula (que normalmente nunca estão no meio extracelular) induzem a invasão de células fagocíticas (macrófagos) que irão ativar uma forte RESPOSTA INFLAMATÓRIA do organismo".

Gametogênese: o ciclo celular em favor da reprodução sexuada

Pense que alguém em sua casa está com sinusite e você, por ter tido contato direto, em dois dias começa a manifestar os mesmos sintomas.  Esta é uma situação plausível e por vezes até comum. Isto é, em poucos dias já podemos estar com áreas do nosso corpo colonizadas por bactérias. Isto ocorre pois elas se reproduzem de uma forma muito simples e veloz:  Fissão Binária (ou Cissiparidade). Esta consiste em uma simples divisão celular e, já que as bactérias são indivíduos unicelulares, a bipartição desta célula não deixa de ser uma forma assexuada destes seres se reproduzirem. Ou seja, o principal evento de reprodução assexuada das bactérias não é nada mais que um evento de Mitose.

Fica a dúvida agora de como a divisão celular acontece dentro de uma reprodução sexuada de um indivíduo pluricelular, como seres humanos. As células somáticas humanas possuem 46 cromossomos, organizados em pares. Isto é, são 23 pares, onde em cada par existe um de origem materna e outro de origem paterna. Então, o seu pai contribuiu com 23 cromossomos, assim como sua mãe, formando os seus 46 cromossomos, que existem em quase todas as células (existem algumas células que não tem núcleo, como as hemácias).

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Na maioria dos eventos de reprodução sexuada, existe antes a formação de gametas (ovócito e espermatozóides). Estes gametas possuem apenas a metade do material genético das células normais, isto é, se as nossas células somáticas (isto é, células não-sexuais) possuem 46 cromossomos, os nossos gametas (isto é, células sexuais) possuem 23. Isto acontece para garantir que, na fecundação (quando os gametas se encontram) os dois núcleos se unirem, o número normal de cromossomos (46) seja restabelecido. Chamamos de gametogênese o processo de formação dos gametas, que ocorre nas gônadas sexuais (testículos e ovários, no caso dos mamíferos). Lá, são produzidos gametas através dos dois processos de divisão celular subsequentes: primeiro múltiplas Mitoses e posteriormente Meiose.

Espermatogênese nos humanos

É importante explicar algumas questões para um correto entendimento da espermatogênese. Primeiro, não se preocupe tanto com decorar o nome de cada célula, isso é o menos importante no momento. Segundo, você tem que ter a noção da anatomia do testículo para entender exatamente onde esse processo acontece. Por isso, deixo uma imagem abaixo para que você não se perca. A espermatogênese acontece nos testículos masculinos de forma frequente desde a puberdade até a sua andropausa. Lá nos testículos, o processo ocorre nos túbulos seminíferos, que como o nome sugere, são um conglomerado denso de tubos muito fininhos (por isso, túbulos), onde são produzidos os espermatozóides.

Já que são túbulos, eles têm uma parede e uma parte por onde as coisas fluem. Fazendo uma analogia com um cano de água, a parede do túbulo seminífero seria como a parte de PVC do cano e o lúmen (ou luz) seria o espaço por onde a água flui. É importante entender isso pois todo o processo de espermatogênese vai ocorrer na parede do túbulo, desde a parte mais externa, progredindo em direção à parte mais interna. Quando o processo está finalizado e os espermatozoides estão formados, eles já estão no limite entre a parede e o lúmen do túbulo, sendo levados através do lúmen para o epidídimo, onde serão armazenados.

O desenvolvimento dos espermatócitos ocorre em colunas, que são bem organizadas pelas células de Sertoli. Elas consistem em grandes células com função de fornecer nutrientes para as células germinativas em divisão. Portanto, absorvem nutrientes e trocam gases com as redes de capilares que irrigam os testículos e trocam com os espermatócitos por difusão. Além disso, as células de Sertoli que, como você pode ver, ficam alternadas com as colunas de espermatócitos, mas elas se comunicam entre si por junções de oclusão (já falei sobre essas junções lá na área de citologia). Essas junções permitem que as células de Sertoli se comuniquem entre si, trocando nutrientes e informações químicas.

Tão importante quanto isso, essas células, somadas a essas junções, formam um 'cordão de isolamento' entre o sangue e as células da linha germinativa. Ou seja, o ambiente químico do lúmen dos túbulos seminíferos é controlado pelas células de Sertoli, impedindo que compostos citotóxicos alcancem as células da linha germinativa e garantindo que a composição do líquido interno do lúmen se mantenha diferente do plasma sanguíneo. Vale lembrar que essa é uma importante diferenciação, visto que o sêmen tem uma composição bem específica para garantir o evento reprodutivo. 

Dito isso, vamos fazer algumas considerações ao processo de divisão propriamente dito. Como já mencionado, a produção dos espermatozóides se dá em colunas e, por isso, cada sucessiva fase de divisão se dá mais e mais perto do lúmen. Antes da fase de espermatogônia, temos células germinativas primordiais (2n = 46), que sofrem sucessivas mitoses para gerar as espermatogônias (2n = 46). As espermatogônias, por sua vez, continuam a sofrer sucessivas mitoses, podendo cada espermatogônia gerar mais de 500 espermatócitos primários (2n = 46). Os espermatócitos primários sofrem então, a primeira fase da Meiose (fase reducional), gerando espermatócitos secundários (n = 23). Ao sofrer a segunda fase da Meiose, os espermatócitos secundários se tornam espermátides (n = 23), que ao passar pelo processo de maturação, onde ganham cauda e outras especializações celulares, pode ser chamada de espermatozóide. Como eu disse, não se importe tanto com os nomes das células, mas é importante entender a vitalidade de cada um desses passos. Acompanhe na imagem para não se perder:

1) Célula Germinativa primordial > Espermatogônia (Evento de divisão: mitose)
2) Espermatogônia > Espermatócito primário (Evento de divisão: nenhum; a célula só cresce em tamanho, ganhando volume. Isso é importante pois entrará em divisão novamente)

3) Espermatócito primário > Espermatócito secundário (Evento de divisão: meiose I)

4) Espermatócito secundário > Espermátide (Evento de divisão: meiose II)

5) Espermátides > Espermatozóides (Evento de divisão: nenhum; o que ocorre é um processo de maturação, onde a célula passa por uma especialização: perde parte do citoplasma, ganha cauda, condensa o núcleo, etc).

Oogênese nos humanos

Ovogênese é a sequência de eventos pelos quais as ovogônias transformam-se em óvulos. Como vimos antes, para os machos a espermatogênese ocorre constantemente durante toda a vida adulta (a partir da puberdade) e demora aproximadamente dois meses para se concluir. Nas mulheres o processo começa no período fetal, tem mais uma fase durante a puberdade (entre 12 e 15 anos) e só termina mesmo no momento da fecundação. Não é que demore todo esse tempo, mas é que o desenvolvimento do óvulo da mulher começa e pausa, fica anos parado, aí avança e pausa, fica mais um tempo parado, assim por diante. Estes processos se dividem no tempo da seguinte forma:

(A) No início da vida fetal, ainda com 5 semanas de vida, as Células Germinativas Primordiais migram para a região onde se desenvolverá o ovário. Lá, essas células proliferam-se por divisão mitótica, gerando um número consideravelmente maior de células, que recebem o nome de Ovogônias e vão se agrupar como pequenos cachos de uva. Perceba que a mudança de nome não é apenas um capricho da biologia, mas sim fases importantes da especialização dessas células. Essas ovogônias são diploides e, como se dividem por sucessivas mitoses, o número de cromossomos que elas possuem não é alterado. Aplicando aqui aos seres humanos, as ovogônias possuem 46 cromossomos e, após muitas e muitas divisões mitóticas o que teremos? Centenas de milhares de ovogônias primitivas com 46 cromossomos, que se organizam em grupos. Ampliando a lente do nosso microscópio e olhando apenas para um grupo de ovogônias, vemos que elas são rodeadas, protegidas, por uma camada de células Foliculares. No momento que algumas dessas ovogônias inicia um processo de Meiose, passando a se chamar Ovócito Primário (Ovócito I), as Células Foliculares excretam o Inibidor da Maturação do Ovócito (IMO), que tem a função de interromper a meiose dos ovócitos primários na fase de Prófase I, mais especificamente no Diplóteno.

(B) Quando a menina atinge a puberdade, iniciam-se os ciclos menstruais e mensalmente um dos ovócitos primários que estavam pausados na Prófase I, terminam a meiose I e a alcançam a metáfase da segunda divisão meiótica (Metáfase II), recebendo agora o nome de Ovócito secundário (ou Ovócito II). Aí a meiose é novamente pausada. Perceba que não é muito difícil de lembrar: quando ele está fazendo apenas mitoses, chamamo-nas de ovogônias; entrando na Meiose I, Ovócito I, entrando na Meiose II, Ovócito II. Só damos o nome de óvulo mesmo quando ocorre a entrada do espermatozoide no ovócito II.

(C) Se existir fecundação, o ovócito II conclui a sua segunda divisão meiótica, se tornando finalmente um óvulo. Então, na menstruação a mulher não solta um óvulo, solta um ovócito II. Então ela não ovula, ela ovocita. Vale lembrar que a formação do fuso neste último evento depende dos centríolos doados pelo gameta masculino e, por isso, o gameta feminino só completa seu desenvolvimento nos primeiros instantes após a fecundação.

Outra particularidade da gametogênese feminina é a forma como se distribui o conteúdo celular na Meiose. Na espermatogênese a meiose resulta em 2 e depois 4 células de mesmo tamanho e com o mesmo conteúdo. Isto não ocorre na ovogênese: nela, ambas as divisões meióticas são totalmente desiguais, sendo que uma das células recebe praticamente todo conteúdo citoplasmático, e a outra muito pouco. Com isso após a primeira divisão meiótica forma-se uma célula sadia e uma que tende a degenerar, gerando o que conhecemos como corpúsculo polar. Após segunda divisão meiótica formam-se um total de três corpúsculos polares e uma célula funcional. Ou seja, em vez da meiose gerar 4 células filhas viáveis, cada ovogônia gera, na verdade, apenas um óvulo em vez de quatro. Isso tem uma razão evolutiva. Como a célula reprodutiva feminina é aquela que vai abrigar o desenvolvimento do organismo, ela tende a estocar a maior quantidade possível de nutrientes, organelas, proteínas, o que resulta em um maior volume celular. Por isso o óvulo é tão grande. Então, na meiose a evolução selecionou aquela estratégia que formava uma célula maior e mais cheia de nutrientes do que quatro menores.

Tanto o espermatozóide quanto o óvulo têm apenas metade dos cromossomos. Quanto a isso são iguais. Mas, enquanto o espermatozóide se diferencia em uma lógica de reduzir organelas e volume celular, como vimos lá em cima, o ovócito acumula um notável reservatório durante sua diferenciação. Gostaria de comentar um pouco sobre o que um óvulo se preocupa em estocar, pois isso tem relação com os primórdios do desenvolvimento de uma vida humana. Esse armazém citoplasmático inclui proteínas, RNAs e substâncias químicas protetoras, que variam bastante entre as espécies. Vamos entender o porquê de cada uma?

i) Proteínas: Será longo o período a transcorrer antes do embrião ser capaz de se alimentar ou obter alimento de sua mãe. As células embrionárias precoces precisam de um certo suprimento armazenável de energia e aminoácidos. Em muitas espécies isso é conseguido por uma concentração de vitelo, substância nutritiva rica em vitelogenina. Muitas proteínas da gema são sintetizadas em outros órgãos (fígado, corpo gorduroso) e viajam através do sangue materno para o ovo.

ii) Ribossomos e tRNA: O embrião precoce precisa produzir muitas de suas próprias proteínas; em algumas espécies, ocorre um surto de síntese protéica pouco após a fecundação. A síntese protéica é conseguida pelos ribossomos e tRNA, preexistentes no óvulo. O óvulo em desenvolvimento tem mecanismos especiais para sintetizar ribossomos, e certos oócitos de anfíbios produzem até 1012 ribossomos durante a prófase meiótica. Isto é importante de observar por que o gameta feminino também fornece ao embrião todas as mitocôndrias que ele terá.

iii) Substâncias químicas protetoras. O embrião não pode fugir de predadores ou movimentar-se para um ambiente mais seguro, necessitando, por isso, estar equipado para enfrentar esses fatores. Muitos óvulos contêm filtros ultravioleta e enzimas de reparos de DNA que os protegem da luz solar; alguns óvulos contêm moléculas que predadores potenciais acham desagradáveis; a gema de óvulos de aves contém até mesmo anticorpos.

Qual é o processo de multiplicação das células cancerosas?

Qual é o processo de multiplicação celular acelerado nos tumores?

Qual o nome do processo do ciclo celular em que a célula se multiplica duplicando seu núcleo e quais as fases em que esse processo se divide respectivamente?

Qual a relação do processo de divisão e o surgimento do câncer?